Na última temporada, Sam e Dean Winchester enfrentaram o seu maior desafio até agora: as poderosas Trevas e irmã de Deus, que trouxeram a sua mãe de volta à vida. Na 12.ª temporada, os irmãos Winchester têm não só de enfrentar o fugitivo Lúcifer e os Homens das Letras Britânicos (que chegaram ao fim dos seus dias de caça), mas também têm de reaprender o que é ser uma família após tantos anos.
