Dopo essere stato salvato dal misterioso Scarlet Spider, il quale afferma di essere il "primo" Spider-Man (frutto degli esperimenti operati su di lui dal Dottor Octopus di cui intende vendicarsi), Spider-Man deve radunare anche Iron Spider e l'agente Venom per cercare di fermare i piani di conquista di Arnim Zola, Dock Ock e dell'H.Y.D.R.A.
